农药分子设计方法学研究取得重要进展

农药分子设计方法学研究取得重要进展

在国家自然科学基金项目的连续资助下，华中师范大学杨光富教授课题组及其合作者在农药分子设计方法学研究方面取得了重要进展，相关研究成果发表在《美国化学会志》杂志（J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 185-194）上。
农药是保障现代农业可持续发展*的重要战略物质，而传统农药在保障农业生产的同时也给环境生态和食品安全带来了严重危害。发展绿色化学农药是新农药创制研究的必然趋势。农药分子要实现绿色化，除了低毒、低残留以及环境相容性好等特征之外，还必须要求达到超，即用量低（亩用量通常在10克以下）。因此，提高农药分子（化学小分子）的生物活性强度是降低农药使用量、使农药实现绿色化的一个重要前提。而如何提高农药分子的生物活性强度则是农药分子设计学家所面临的一个重要挑战。
杨光富教授领导的研究组与清华大学吴嘉伟教授研究组和美国肯塔基大学湛昌国教授研究组合作，发展了一种通过优化化学小分子与生物大分子活性腔中的构象柔性残基之间相互作用来提高农药分子生物活性强度的分子设计策略，针对细胞色素bc1复合物（生物大分子）成功设计得到了一种活性强度比母体化合物提高了520多倍抑制剂（化学小分子）。由于该化合物不仅具有高活性（ki = 0.57nM），而且还具有解离速率慢（k-0 = 0.00358 s-1）的特点。因此，该化合物可以作为一种高活性探针分子用于深入研究细胞色素bc1复合物的生物学功能，同时也可以作为开发农药和药物的新先导化合物。
该项研究为从化学小分子与生物大分子选择性相互作用的角度开展农药先导结构优化提供了新的思路，对药物分子设计也具有较好的借鉴意义。此外，该项研究中化学小分子与靶标的结合自由能理论计算结果与实验结果之间表现出高度线性相关，表明其分子模拟研究具有较高的精度。JACS审稿人认为，这是一项非常有意义的研究工作，也是*次通过基于结构的合理化途径设计获得活性达到亚纳摩尔级别的bc1复合物抑制剂。论文发表后受到同行的关注，细胞色素bc1复合物研究领域的结构生物学家美国SUNY Upstate Medical University的Edward A. Berry教授以及美国NIH国家癌症研究所的Xia Di教授均来信索要样品开展合作研究。